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A) Le malattie Cardiovascolari in Europa

Le malattie cardiovascolari (MCV) costituiscono la prima causa di morte tra donne e uomini in Europa: 4,35 milioni di morti ogni anno nei 52 stati membri della Regione Europa dell’Organizzazione Mondiale della Sanità; 1,92 milioni nei Paesi della EU. Le malattie cardiovascolari sono la causa maggiore di disabilità e di ridotta qualità di vita.

è dimostrato che le malattie cardiovascolari sono in gran parte prevenibili. Una riduzione simultanea della ipercolesterolemia, della ipertensione, della obesità e del fumo può dimezzare l’incidenza delle malattie cardiovascolari.

La crescita dell’incidenza e della fatalità di queste malattie mostra un rallentamento o un iniziale calo nei paesi del nord e sud Europa, ma è tuttora presente nei paesi dell’est Europa.

Malgrado la lieve decrescita di mortalità, il prolungamento della vita media comporta un aumento del numero di soggetti che ne soffrono.

Le malattie cardiovascolari uccidono (48% di tutte le morti) più persone di tutti i tumori: con una percentuale maggiore nelle donne rispetto agli uomini (54% di tutte le morti delle donne e 43% di tutte le morti negli uomini), e con una prevalenza maggiore tra uomini e donne con basso livello socioeconomico (European Cardiovascular Disease Statistics EHN February 2008).

In Europa 34 milioni di giorni di vita attesa (DALYs) sono persi ogni anno per le MCV (23% del totale), nella Unione Europea 12 milioni di DALYs (19% del totale) (WHO Health Report 2004, WHO, Geneva).

Le malattie cardiovascolari costano all’economia dell’EU circa € 192 miliardi/anno.

Un costo annuale pro capite di € 391. Dei costi totali il 57% è dovuto a costi diretti.

La perdita di produzione in EU si aggira sui 35 miliardi/anno, il 21% di tutti costi totali: 2/3 (24.4 miliardi) per la mortalità, 1/3 (10.8 miliardi) per l’inabilità al lavoro delle persone ammalate. Le malattie coronariche costano all’economia dell’Unione Europea 49 miliardi/anno (48% per assistenza sanitaria diretta, 34% per perdita di produttività, 18% per costi indiretti). L’ictus pesa sull’economia dell’Unione Europea  per 38 miliardi all’anno (49% per assistenza sanitaria diretta, 23% per perdita di produttività, e 29% per costi indiretti). Nel 2006 i costi per i Sistemi sanitari nell’Unione Europea delle MCV sono stati: 54% per cure ospedaliere, 10 % per la primary care, 28% per i farmaci, 6% per i pazienti ambulatoriali e 2% per l’emergenza (www.heartstats.org/eucosts).

B) Le differenze di genere nei fattori di rischio

B1) il fumo nell’uomo e nella donna

Il fumo di tabacco è uno dei maggiori fattori di rischio di MCV e di Tumori. Il 23% delle morti degli uomini che vivono in Europa e il 5% delle morti delle donne sono dovute al fumo. 1 milione (375.000 per MCV) di uomini e 200.000 (78.000) donne muoiono in Europa per il fumo ogni anno. Nell’Unione Europa a 25, 32% delle morti per fumo negli uomini e 12% delle morti per fumo nelle donne sono fra i 35 e i 69 anni (WHO Report 2002: WHO, Geneva). Quasi 80.000 persone sono morte in EU-25 per fumo passivo nel 2002, delle quali 32.000 per MCV (European Cardiovascular Disease Statistics EHN February 2008). Molto preoccupante è la crescita della prevalenza del fumo nell’adolescenza. Nel 2001/2002 il 22,5% dei giovani di 15 anni e il 24,9% delle giovani di 15 anni fumano. Si ritiene che questa uguaglianza tra uomini e donne continuerà anche in futuro, modificando l’attuale differenza tra generi nella età adulta per quanto riguarda il fumo e le sue conseguenze.

B2) La pressione sanguigna nei due generi

L’11% del carico delle malattie nel mondo industrializzato è causato dall’ipertensione e circa il 50% delle malattie coronariche e il 75% degli ictus è dovuto all’ipertensione (WHO report 2002, WHO, Geneva). Il 22% degli attacchi cardiaci nell’Europa Occidentale e il 25% nell’Europa Orientale è causata da ipertensione (Lancet 2004; 364: 937-52).

I dati medi pressori per genere negli adulti tra 35 e 64 anni in Italia- Friuli nel 1994 erano: 140 mmHg negli uomini e 134 nelle donne. La percentuale sopra i 160 mmHg era 14% e 10 % rispettivamente (WHO Monica Project I J Epid 2204; 30 (supp 1): 35-40).

I dati aggiornati al 2007 (www.cuore.iss.it/fattori/fattori.asp) sono i seguenti: il 33% degli uomini e il 31% delle donne sono ipertesi (pressione arteriosa uguale o superiore a 160/95 mmHg), oppure sotto regolare trattamento farmacologico specifico. Il 19% degli uomini e il 14% delle donne sono in una condizione border-line, in cui il valore della pressione sistolica (massima) è compreso fra 140 e 159 mmHg o quello della diastolica (minima) è compreso fra 90 e 95 mmHg. Per quanto riguarda la percentuale di persone ipertese, il 50% degli uomini e il 34% delle donne non assume alcun farmaco per tenere sotto controllo la pressione arteriosa. Il 41% degli uomini e il 54% delle donne hanno  familiarità per ipertensione arteriosa.

B3) La colesterolemia nei due generi

L’8% del carico delle malattie nel mondo industrializzato è dato da livelli elevati di colesterolo e il 60% delle malattie coronariche e il 40% dell’ictus ischemico è dovuto a eccesso di colesterolo nel sangue (WHO report 2002, WHO, Geneva). Il 45% degli attacchi cardiaci nell’Europa Occidentale e il 35% nell’Europa Orientale è causato da dislipidemia, e i soggetti con dislipidemia hanno un rischio di attacchi di tre volte superiore rispetto alla popolazione senza dislipidemia (Lancet 2004; 364: 937-52). Nel 1994 il 28% degli uomini e il 26% delle donne in Italia (Brianza) avevano valori superiori a 6.5 mmol/L. I valori medi di Colesterolo erano nel 1994 5.9 mmol/L negli uomini e 5.8 mmol/L nelle donne (WHO Monica Project I J Epid 2204; 30 (supp 1): 35-40).

I dati aggiornati al 2007 (www.cuore.iss.it/fattori/fattori.asp) sono i seguenti: il 21% degli uomini e il 25% delle donne hanno colesterolemia totale uguale o superiore a 240 mg/dL oppure sono sotto trattamento farmacologico specifico. Il 36% degli uomini e il 33% delle donne è in una condizione border-line (colesterolemia compresa fra 200 e 239 mg/dL). Negli uomini il valore medio della HDL-colesterolemia è di 49 mg/dL, nelle donne di 58 mg/dL. Il 62% degli uomini e il 61% delle donne ha un livello elevato dell’LDL-colesterolemia (cioè maggiore di 115 mg/dL).Il 30% degli uomini e il 17% delle donne ha un livello elevato di trigliceridemia (cioè maggiore di 150 mg/dL).

Per quanto riguarda la percentuale di persone ipercolesterolemiche, l’81% degli uomini e l’84% delle donne non assumono farmaci per il colesterolo. La familiarità per l’ipercolesterolemia riguarda il 24% delle donne e il 34% degli uomini.

Il 7% del peso delle malattie nel mondo industrializzato è dato da sovrappeso/obesità, e circa il 30% delle malattie coronariche e degli ictus e quasi il 60% della ipertensione si manifesta in soggetti con valori di BMI (indice di massa corporea, è il rapporto tra peso del corpo espresso in kg e altezza in metri al quadrato) superiori a 21kg/mq (WHO report 2002, WHO, Geneva). Il 63% degli attacchi cardiaci nell’Europa Occidentale e il 28% nell’Europa Orientale si manifestano in soggetti con rapporto vita/anche elevato (nella donna dovrebbe essere < 0.85 e nell’uomo < 0.90) (Lancet 2004; 364: 937-52). Nel 1994 il 50% degli uomini in Italia erano sovrappeso e il 16% avevano un BMI medio di 26.6 kg/mq. Nello stesso anno il 30% delle donne erano sovrappeso e il 19% avevano un BMI medio di 25.8 kg/mq (WHO Monica Project I J Epid 2204; 30 (supp 1): 35-40).

B6) Diabete nei due generi

I diabetici hanno un rischio di attacchi cardiaci tre volte superiore alla popolazione non diabetica. I diabetici registrati in Italia sono più di 3.800.000, con una quasi equivalenza tra uomini e donne. I dati aggiornati al 2007 (www.cuore.iss.it/fattori/fattori.asp) sono i seguenti: il 9% degli uomini e il 6% delle donne sono diabetici  con glicemia uguale o superiore a 126 mg/dL. Il 9% degli uomini e il 5% delle donne sono in una condizione di rischio (intolleranza al glucosio), in cui il valore della glicemia è compreso fra 110 e 125 mg/dL. Il 23% degli uomini e delle donne è affetto da sindrome metabolica (Attualmente viene accettato che per definire la presenza di sindrome metabolica ci si debba trovare di fronte ad un paziente con almeno 3 su 5 dei seguenti parametri: una circonferenza addominale superiore a 102 cm nel maschio e 88 cm nella donna, pressione arteriosa ≥ 130/85 mmHg, trigliceridemia ≥ 150mg/dL, HDL-Colesterolo < 40 mg/dL nei maschi, < 50 mg/dL nelle donne, glicemia plasmatica a digiuno ≥ 110mg/dL).
Per quanto riguarda la percentuale di persone diabetiche, il 62% degli uomini e il 56% delle donne non vengono trattati farmacologicamente. La familiarità per il diabete riguarda il 25% degli uomini e il 29% delle donne.

B7) L’età come fattore di rischio

L’età è considerata un fattore di rischio indipendente delle malattie cardiovascolari.

La correlazione tra età e comparsa di malattia cardiovascolare (infarto e ictus per esempio) è ampiamente confermata. All’ammissione ospedaliera per infarto gli uomini sono la maggioranza fino all’età di 65 anni, donne e uomini si equivalgono nel decennio 66-75 anni, mentre diventano prevalenti le donne in età superiore ai 75 anni. Questa situazione è data per scontata, e appare biologicamente comprensibile, anche se qualche interrogativo ancora rimane.

In Europa le MCV sono la principale causa di mortalità prima dei 75 anni con oltre 1,81 milioni  di morti ogni anno (43% nelle donne, 38% negli uomini). Ancora le MCV sono la principale causa di mortalità in Europa prima dei 65 anni (31% nelle donne e 29% negli uomini) (European Cardiovascular disease statistics  EHN February 2008). I dati aggiornati al 2007 (www.cuore.iss.it/fattori/fattori.asp) sono i seguenti:

Pressione arteriosa: il 52% degli uomini e il 57% delle donne è iperteso (pressione arteriosa uguale o superiore a 160/95 mmHg), oppure sotto regolare trattamento farmacologico specifico. Il 22% degli uomini e il 20% delle donne è in una condizione border-line (il valore della pressione sistolica è compreso fra 140 e 160 mmHg e quello della diastolica è compreso fra 90 e 95 mmHg).

Colesterolemia e lipidi: il 33% degli uomini e il 39% delle donne ha colesterolemia totale uguale o superiore a 240 mg/dL oppure è in trattamento farmacologico specifico. Il 33% degli uomini e il 24% delle donne si trova in una condizione border-line (colesterolemia compresa fra 200 e 239 mg/dL).

HDL-colestrolemia: il 20% degli uomini e il 31% delle donne ha un livello basso di HDL-colesterolemia (cioè minore di 40 mg/dL negli uomini e minore di 50 mg/dL nelle donne).

LDL-colestrolemia: il 62% degli uomini e il 70% delle donne ha un livello elevato di LDL-colesterolemia (cioè maggiore di 115 mg/dL).

Trigliceridemia: il 27% degli uomini e il 25% delle donne ha un livello elevato di trigliceridemia (cioè maggiore di 150 mg/dL).

Sedentarietà: il 34% degli uomini e il 46% delle donne non svolge alcuna attività fisica durante il tempo libero.

Fumo: il 22% degli uomini fuma in media 13 sigarette al giorno, contro il 10% delle donne che ne fuma 12.

Obesità: il 20% degli uomini e il 32% delle donne è obeso; il 51% degli uomini e il 40% delle donne è in sovrappeso. L’indice medio di massa corporea è di 27 Kg/m²  negli uomini e di 28 Kg/m²  nelle donne.

Glicemia: il 16% degli uomini e l’11% delle donne è diabetico con glicemia uguale o superiore a 126 mg/dL. L’11% degli uomini e il 6% delle donne è in una condizione di rischio, in cui il valore della glicemia è compreso fra 110 e 125 mg/dL. Il 29% degli uomini e il 37% delle donne è affetto da sindrome metabolica, definita come la presenza nella stessa persona di 3 o più delle seguenti condizioni: obesità centrale (circonferenza vita superiore a 102 cm negli uomini e 88 cm nelle donne), glicemia a digiuno superiore a 110 mg/dL, trigliceridemia superiore a 150 mg/dL, HDL-colesterolemia inferiore a 40 mg/dL negli uomini o a 50 mg/dL nelle donne, pressione arteriosa superiore a 130/85 mmHg.

I numeri sopra i 65 anni da Stato di Salute (ISTAT 2005)

Controlli pressione almeno una volta l’anno su 100 della popolazione corrispondente

 
Controlli glicemia almeno una volta l’anno su 100 della popolazione corrispondente

 Controlli colesterolemia almeno una volta su 100 della popolazione corrispondente l’anno

 Sovrappeso e obesità (BMI)

 su 100 dello stesso sesso

 
Alcune considerazioni sui numeri

•          Il progressivo aumento della durata di vita porta ad aumentare le coorti di popolazione con età > 65 anni, e ancora di più quelle >80 anni.

•          Circa il 60% della popolazione anziana soffre di malattie croniche e/o di malattie acute gravi. Le malattie cardiovascolari nell’anziano sono accompagnate da una morbilità che è andata aumentando negli ultimi anni.

•          L’assorbimento delle risorse di budget sanitario da parte della popolazione anziana è elevato e in continuo aumento.

•          Le patologie dell’anziano richiedono interventi medici prolungati, complessi, multispecialistici.

•          L’anziano presenta vulnerabilità, comorbidità, dipendenza funzionale, polifarmacoterapia, maggiori effetti collaterali, scarsa compliance, criticità socio-ambientali.

•          L’anziano occupa il letto ospedaliero (per acuti o per lungodegenza) più frequentemente e più a lungo di ogni altra fascia di età.

•          Le malattie cardiovascolari si accompagnano all’età, ma diventano una delle condizioni di polimorbilità delle fasce avanzate di età.

•          Esiste una variabilità sulla comparsa delle malattie cardiovascolari nelle fasce di età avanzata tra uomini e donne e all’interno dello stesso genere.

Età, malattie cardiovascolari e Telomeri

Non sono ben definite le cause che stanno alla base della grande variabilità interindividuale nell’evento di malattia coronarica e l’età in cui si manifesta, anche nei soggetti con il medesimo profilo di rischio. L’ipotesi che è emersa è che la variabilità interindividuale nel rischio di malattia coronarica potrebbe essere legata alle variazioni nel processo di invecchiamento. I telomeri sono le estremità terminali dei cromosomi, costituiti dalla ripetizione di questa sequenza: TTAGGG; sono interessati nel mantenimento della stabilità cellulare. In molti tipi di cellule l’invecchiamento cellulare e di conseguenza la morte cellulare si verifica quando la lunghezza dei telomeri ha raggiunto un valore critico, perciò la lunghezza dei telomeri è un marker dell’età biologica. (Lancet 2007 369 (9556): 107-114). è stato evidenziato che la lunghezza dei telomeri nei pazienti con malattia di tre vasi coronarici è più corta rispetto a quella dei pazienti con coronarie normali; questa diversità si registra anche nei pazienti con infarto prima dei 50 anni rispetto a coloro che non hanno un’anamnesi positiva per infarto. Inoltre gli autori hanno evidenziato come l’associazione tra una lunghezza più corta dei telomeri e malattia coronarica sia indipendente dai fattori di rischio classici o nuovi, inclusi i markers dell’infiammazione.

C’è da domandarsi se il fattore età sia sempre un fattore di rischio non modificabile

C) La Donna e le Malattie Cardiovascolari

C’è stato un periodo in cui il genere uomo era considerato un fattore di rischio non modificabile e soprattutto di maggiore prevalenza rispetto al genere femminile nei confronti delle malattie cardiovascolari. Pur dando importanza assoluta al genere uomo nelle fasce di età fino a 60 anni, non va dimenticato che la donna paga un tributo maggiore dell’uomo anche nei decenni dopo la menopausa

Sta emergendo un fattore di rischio legato al genere donna?

Dalle SDO 2003

Le donne e il trattamento della Sindrome Coronarica Acuta

Le donne che si presentano alla ammissione ospedaliera per infarto miocardico acuto (IMA) sono meno numerose rispetto all’uomo fino all’età di 65 anni, sono paritarie nel decennio 66-75 anni, diventano prevalenti in età superiore ai 75 anni. Esiste in realtà una ben documentata maggiore mortalità nelle donne dopo un infarto miocardico acuto. Questa disparità è stata attribuita alla differenza nelle fasce di età della comparsa dell’infarto nella donna (in genere un decennio dopo rispetto all’uomo) e alla comorbilità (presenza di più malattie)  ritenuta più elevata nella donna. Le donne con malattia coronarica hanno tipicamente un’età più avanzata rispetto agli uomini, ma la mortalità rimane più alta anche dopo aggiustamento per età. Le donne in tale età hanno una più alta prevalenza di fattori di rischio, ed hanno una riserva funzionale inferiore  rispetto agli uomini. Sono inoltre a maggior rischio rispetto gli uomini quando è presente diabete, ipertrigliceridemia o sindrome metabolica. è sempre più ampia l’osservazione negli ultimi decenni che gli esiti del trattamento della malattia coronarica e in particolare dell’IMA mettono in evidenza una chiara disparità di trattamento fra uomo e donna. Tali differenze sono state ripetutamente riferite a un gender bias nell’approccio medico (NEJM 1991; 325: 274-276). L’uso ridotto delle procedure di rivascolarizzazione nella donna (come emerge dalla valutazione della letteratura i trattamenti con stent medicati o nudi vedono l’uomo occupare circa il 70% degli interventi (NEJM 2007; 356: 898-1009 e Circulation 2007; 115: 833-39)) interpretato come minore aggressività nel trattamento ospedaliero, non spiega tuttavia  la mortalità aumentata della donna dopo IMA (Arch intern Med 1998; 158: 981-988).  Va considerato se la differenza di mortalità sopra ricordata per IMA è riferibile a differenze del rischio di base o a differenze per la scelta di trattamenti aggressivi.

La scomposizione simulata delle differenze di mortalità tra donna e uomo dopo l’aggiustamento dell’età, delle procedure usate, lasciava sempre una quota significativa di differenza dovuta al genere (Circulation 2007; 115: 833-39).

Si tenta oggi un’interpretazione biologica e funzionale del differente comportamento della donna nei confronti della comparsa, evoluzione, e trattamento della lesione coronarica (Circulation 2007; 115: 823-826). La differenza è stata attribuita allo stato femminile che già può incontrare: una menopausa precoce, il diabete gestazionale, la dissezione vascolare periparto, la preeclampsia e la eclampsia, la sindrome ovarica policistica, il sottopeso alla nascita, e la ipoestrogenemia ipotalamica. Molti di questi stati che compaiono in età più giovane corrispondono ad un rischio aumentato di malattia cardiaca nell’età più avanzata (J Am Coll Cardiol 2006; 47: 30S-35S).

Accanto alle variazioni vascolari dovute all’influenza ormonale, vanno tenute presenti le differenze di genere nella struttura vascolare: le donne hanno arterie più piccole e meno adattabili al flusso, anche dopo aggiustamento per peso, altezza e pressione sanguigna (Am Heart Jl 2000;139: 649-653). Con l’età o il diabete tale differenza si accentua (Hypertension 2004; 44: 67-71). Esiste una differenza di risposta della parete vascolare. I processi di riparazione nel tempo diventano inadeguati in relazione a fattori come l’età, la fluttuazione ormonale, lo stress ossidativo della sindrome metabolica, l’ipertensione e l’obesità (Circulation 2004; 109:722-725).

La capacità di riparazione della parete vascolare viene ridotta dopo la scomparsa degli estrogeni(Circulation 2006;114 suppl: II-713).

Ancora è da tenere presente che la malattia diabetica colpisce maggiormente la donna. Le donne diabetiche hanno un rischio CV maggiore di 3.50 volte (gli uomini diabetici “solo” di 2.06) rispetto ai pari età non diabetici. Il diabete costituisce una aggravante della evoluzione della osteoporosi. I disturbi oculari e la riduzione di equilibrio, per alterazioni microcircolatorie  e da neuropatia nei piedi, appaiono avere una parte importante nella evoluzione verso la caduta e quindi verso le fratture nella donna osteoporotica.

C’è da domandarsi ancora una volta se il fattore genere vada rivisto, e che maggiore spazio venga dato a migliori studi sulla donna soprattutto nelle evoluzione con l’età.

•          L’attenzione di oggi alla salute della donna corrisponde all’importanza del suo ruolo nella società?

•          Gli investimenti economici nella innovazione in medicina sono importanti, ma quanto è dedicato alla donna?

•          Le donne sono sufficientemente informate?

E’ richiesto  un approccio maggiormente  orientato al genere nelle malattie cardiovascolari, in modo da realizzare  una prevenzione più efficace.

5) Donne in menopausa

La menopausa costituisce un crinale al di là del quale diminuiscono le differenze tra uomo e donna legate al sesso, ma permangono e forse si accentuano le differenze legate al genere. L’età media della menopausa in Italia si aggira sui 50 anni. Pertanto i dati di pressione arteriosa, colesterolemia, glicemia, sedentarietà, fumo, obesità possono variare nelle diverse macroaree del paese. I dati aggiornati al 2007 (www.cuore.iss.it/fattori/fattori.asp) sono i seguenti:

Pressione arteriosa: il 49% delle donne in menopausa è iperteso (pressione arteriosa uguale o superiore a 160/95 mmHg), oppure sotto regolare trattamento farmacologico specifico. Il 18% è in una condizione border-line (il valore della pressione sistolica è compreso fra 140 e 160 mmHg e quello della diastolica è compreso fra 90 e 95 mmHg).

Colesterolemia e lipidi: il 38% delle donne in menopausa ha colesterolemia totale uguale o superiore a 240 mg/dL oppure è sotto trattamento farmacologico specifico. Il 35% è in una condizione border-line (colesterolemia compresa fra 200 e 239 mg/dL).

HDL-colesterolemia: il 30% ha un livello basso dell’HDL (cioè minore di 50 mg/dL).

LDL-colesterolemia: il 71% ha un livello elevato dell’LDL (cioè maggiore di 115 mg/dL).

Trigliceridemia: il 24% ha un livello elevato di trigliceridemia (cioè maggiore di 150 mg/dL).

Sedentarietà: il 48% delle donne in menopausa non svolge attività fisica durante il tempo libero.

Fumo: il 14% delle donne in menopausa fuma in media 12 sigarette al giorno.

Obesità: il 30% delle donne in menopausa è obeso, il 40% è in sovrappeso. L’indice di massa corporea è in media di 28 Kg/m².

Glicemia: il 10% delle donne in menopausa è diabetico (glicemia uguale o superiore a 126 mg/dL). Il 6% è in una condizione di rischio (glicemia compresa fra 110 e 125 mg/dL). Il 33% è affetto da sindrome metabolica, definita come la presenza nella stessa persona di 3 o più delle seguenti condizioni: obesità centrale (circonferenza vita superiore a 88 cm), glicemia a digiuno superiore a 110 mg/dL trigliceridemia superiore a 150 mg/dL, HDL-colesterolemia inferiore a 50 mg/dL, pressione arteriosa superiore a 130/85 mmHg.

D) Conclusione

Si rimane ancora fortemente impressionati per ambi i generi e per tutte le fasce di età dal fatto che la prevenzione non sia applicata in modo appropriato in questo gruppo di malattie, dove la riduzione di mortalità e morbilità appare sicuramente raggiungibile, con sollievo economico anche dei Sistemi sanitari in Italia e in Europa.

 
La salute del Cuore in ambo i generi richiede
 

•          Non uso del tabacco

•          Adeguata attività fisica – almeno 30 minuti 5 volte alla settimana

•          Alimentazione corretta

•          Non sovrappeso

•          Pressione sanguigna sotto 140/90 mmHg

•          Colesterolo ematico sotto 190 mg/dL

•          Metabolismo glicidico normale

•          Riduzione di stress eccessivi

Sembrano regole molto semplici, ma appare molto difficile applicarle.

b a c k

t o p